Ponadto lekarze prowadzący leczenie powinni zdawać sobie sprawę z możliwości przerostu nabłonka płaskiego i ryzyka przeoczenia raka Also, treating physicians should be aware of the possibility of squamous overgrowth and the risk of overlooking cancer Od kilku lat regularnie robie badanie cytologiczne. Zawsze wynik prawidłowy a ostatni: nieprawidlowe komorki nabłonka wielowarstwowego płaskiego o nieokreślonym znaczeniu - ASC-Us. Lekarz mówi ze to nic takiego i zrobić kontrolę za pół roku. Drugi ze to silne zapalenie i leczyć a trzeci ze to zły wynik i proponuje badanie na Jest to rodzaj nabłonka wielowarstwowego płaskonabłonkowego, w którym komórki zawierają twardą warstwę keratyny w wierzchołkowym segmencie komórek i wiele warstw głęboko w nim. To włókniste wewnątrzkomórkowe białko lub Keratyna chroni skórę i znajdujące się pod nią tkanki przed ciepłem, drobnoustrojami i chemikaliami. Wydalanie: skóra umożliwia wydalenie zbędnych produktów przemiany materii – mocznika, nadmiaru wody i nadmiaru soli. Wytwarzanie: pod wpływem Słońca w skórze wytwarzana jest witamina D3. Termoregulacja: dzięki tej funkcji organizm chroniony jest przed przegrzaniem lub nadmierną utratą ciepła. Komórki te produkują nowe MRNA i syntetyzują nowe białka, w tym endogenny pirogen, stymulujący termoreceptory podwzgórza. zastępowanie wielowarstwowego nabłonka płaskiego dolnej Zmiany komórkowe nienowotworowe: metaplazja płaskonabłonkowa. Atypowe komórki nabłonka wielowarstwowego płaskiego (ASC), których charakter trudno jednoznacznie ustalić (ASC-US). Uwagi/Zalecenia Wskazana kontrola cytologiczna (LBC) i wykonanie testu na obecność wirusów HPV(DNA) za 6 msc. 1 odpowiedzi. W cytologi (LBC) : Obraz cytologiczny nieprawidłowy, Nieprawidłowe komórki nabłonkowe, Komórki nabłonka wielowarstwowego płaskiego. Zmiana śródnabłonkowa małego stopnia LSIL w tym HPV/ dysplazja małego stopnia CIN1 uwagi: Koilcytoza. W tym samym czasie wykonałam badanie na HPV i żadnego typu wirusa nie wykryto. Cytologia (maj 2021)- Atypowe komórki nabłonka wielowarstwowego płaskiego (ASC), nie można wykluczyć zmiany śródnabłonkowej wysokiego stopnia (ASC-H). 2. HPV dodatni- wykryto wirusa HPV o genotypie: 16, 52, P1. Jakość preparatu: Rozmaz odpowiedni do oceny - obecne są komórki kanału szyjki macicy/strefy przekształceń 2. Rozpoznanie: Obecność nieprawidłowych komórek nabłonkowych 3. Interpretacja: Atypowe komórki nabłonka wielowarstwowego płaskiego (ASC), których charakter trudno jednoznacznie ustalić (ASC-US). Ucz się z Quizlet i zapamiętaj fiszki zawierające takie pojęcia, jak Rozmaz z prawidłowej szyjki co zawiera, Przez co jest determinowany typ komórki nabłonkowej w rozmazie, Co się dzieje z nabłonkiem wielowarstwowym płaskim pod wpływem estrogenów itp. PLuHoD2. Witam. Proszę o pomoc interpretację wyników badań. Otóż w 2019r podczas kontrolnych badań dowiedziałam się, że w cytologii są jakieś zmiany i potrzebne są dodatkowe badania. Oto wszystkie dotychczasowe wykonane badania i wyniki jakie otrzymałam:!!! 1). Cytologia ( komórki nabłonka płaskiego- nieprawidłowe komórki nabłonka płaskiego (ASC) Nieokreślonego znaczenia- (ASC-US). 2. HPV dodatni- wykryto wirusa HPV o genotypie- 16, 33, 52,68. 3. Kolposkopia- typ strefy przekształceń 1/2- granica w ujściu. Po próbie octowej obraz zbielenia o różnym nasileniu wokół ujścia w promieniu 10mm ogniskowo gęste wyniosłe zbielenia, grube punkcikowanie- cechy "major change"- HSIL. Biopsja (wyniki- 30 listopad 2019)- z szyjki- Cervicitis et endocervicitis chronica. Dysplasia focale planoepithelii gradus minoris. 2. wyskrobiny z kanału- Endometrium proliferativum. Fragmenta endocervii. Zalecenia jakie otrzymałam to kontrolna cytologia za 6 msc. Kontrolne badania po 7 msc!!!1. Cytologia (maj 2021)- Atypowe komórki nabłonka wielowarstwowego płaskiego (ASC), nie można wykluczyć zmiany śródnabłonkowej wysokiego stopnia (ASC-H). 2. HPV dodatni- wykryto wirusa HPV o genotypie: 16, 52, P1. Legenda: P1= typy HPV (33/58). 3. Kolposkopia- I. Prawidłowe obrazy kolposkowe- pierwotny nabłonek płaski, strefa transformacji- TZ-1. II. Nieprawidłowe obrazy kolposkopowe- gęste zbielenia nabłonka po kw. oct, obszar jodonegatywny, naczynia nietypowe. Napisane jest: Cytologia- ASC-H (HPVG) Kolposkopia- HSIL. Do biopsji. CITO. Ze wzgledu na fakt, że moja ciocia zmarła na raka piersi, babcia również go posiada (rak kości) wpisano mnie jako "pacjentka z grupy ryzyka". Kolejną biopsję mam zaplanowaną dopiero na koniec lipca. Od mojej pierwszej złej cytologii minęło prawie 2 lata a ja nadal nie mogę się dowiedzieć co dokładnie się ze mną dzieję. Nie wiem nawet jaka jest diagnoza, bo żaden lekarz nic mi nie wytłumaczył. Proszę o udzielenie mi odpowiedzi na kilka pytań, bo inaczej zwariuję ze strachu: 1. Czy wyniki badań wskazują na stan przednowotworowy lub nowotworowy? 2. Na co wskazują w/w badania? 3. Czy to coś poważnego i czy powinnam się bać? 4. Jak dokładnie nazywają sie zmiany, które stwierdzono w moich wynikach badań ( jest ich tak dużo, że sama nie wiem który to ten właściwy), 5. Który to CIN lub która grupa? 6. Gdzie dokładnie te zmiany są umiejscowione? 7. Jakie jeszcze badania powinnam wykonać, na co zwrócić uwagę i czy zgadzać się na tak częste wykonywanie biopsji? Za każdą odpowiedź lub jakąkolwiek podpowiedź bardzo dziękuję. Pozdrawiam Badanie cytologiczne Wprowadzona przez Georgiosa Papanicolaou pięciostopniowa klasyfikacja rozmazów cytologicznych przez dziesięciolecia służyła jako ważne narzędzie w diagnostyce zmian przednowotworowych i nowotworowych szyjki macicy. Jednakże wraz z rozwojem badań na temat procesu karcinogenezy zachodzącego w obrębie szyjki macicy okazało się, że nie w pełni odzwierciedla ona potrzeby kliniczne. W związku z ograniczeniami tej klasyfikacji pojawiały się próby jej modyfikacji. W 1988 roku Narodowy Instytut Raka w Bethesdzie w USA wprowadził nowy podział obrazów cytologicznych (The Bethesda System – TBS) uwzględniający etiologię procesu karcinogenezy w obrębie szyjki macicy. W klasyfikacji tej zmiany przedrakowe podzielono na dwie grupy – zmiany śródnabłonkowe małego stopnia i zmiany śródnabłonkowe dużego stopnia. Modyfikacja tego podziału z 2001 roku wyodrębnia atypowe komórki nabłonka wielowarstwowego płaskiego o nieokreślonym znaczeniu (atypical squamous cells of undetermined significance-ASC-US, stanowiące grupę nieprawidłowych komórek nabłonka, których nie można jeszcze określić komórkami dysplastycznymi. Wyszczególniono też grupę atypowych komórek płaskonabłonkowych, w przypadku których nie można wykluczyć zmian śródnabłonkowych dużego stopnia (atypical squamous cells – cannot exclude HGSIL – ASC-H). Jest to grupa komórek która w klasyfikacji Papanicolaou znajdowała się w II grupie, a więc wynik ten uznawano za onkologicznie niepodejrzany. Obecnie uważa się, że pacjentki z takimi zmianami powinny podlegać ścisłej obserwacji. Zmiany śródnabłonkowe małego stopnia w obrębie nabłonka wielowarstwowego płaskiego (Low grade squamous intraepithelial lesion-LGSIL) obejmują zmiany morfologiczne typowe dla zakażenia HPV oraz zmiany charakterystyczne dla dysplazji małego stopnia. Kolejna grupa to zmiany śródnabłonkowe nabłonka wielowarstwowego płaskiego dużego stopnia (High grade squamous intraepithelial lesion-HGSIL), obejmuje ona zmiany charakterystyczne dla dysplazji średniego i dużego stopnia oraz raka in situ. Autorzy tego podziału dopuszczają dla celów klinicznych wyodrębnienie z tych grup zmian charakterystycznych dla poszczególnych stopni dysplazji czy raka insitu, chociaż jest to ocena cytologiczna komórek i ścisła klasyfikacja może być utrudniona. W podziale tym uwzględniono również osobną grupę dla zmian o najwyższym zaawansowaniu procesu karcinogenezy w obrębie nabłonka wielowarstwowego płaskiego, tj. raka płaskonabłonkowego. W omawianej klasyfikacji obrazów cytologicznych komórek gruczołowych wyodrębniono grupę atypowych komórek gruczołowych o nieokreślonym znaczeniu (atypical glandular cells not otherwise specified – AGC-NOS) oraz atypowych komórek gruczołowych prawdopodobnie nowotworowych (atypical glandular cells, suspicious for AIS or cancer AGC-neoplastic). Zaleca się określenie o ile to jest możliwe, czy nieprawidłowe komórki gruczołowe pochodzą z kanału szyjki macicy (endocerwikalne) czy z jamy macicy (endometrialne). W populacji ogólnej 84–96% rozmazów cytologicznych to prawidłowe obrazy cytologiczne. W 4–16% rozmazów przesiewowych to atypowe komórki płaskonabłonkowe lub gruczołowe o nieokreślonym znaczeniu, zmiany śródnabłonkowe małego lub dużego stopnia i rak płaskonabłonkowy lub gruczołowy . Należy podkreślić, że klasyfikacja Bethesda przyczyniła się do znaczącego zmniejszenia odsetka wyników fałszywie ujemnych, ale nie wyeliminowała ich całkowicie. Białko Ki-67 zostało odkryte w latach osiemdziesiątych. Jest to białko, które występuje jedynie w komórkach dzielących się, można je wykryć jedynie w aktywnych fazach cyklu komórkowego. Natomiast nie można go wykryć w komórkach, które znajdują się w fazie spoczynku (tzw. faza G0). Dlatego też Ki-67 jest uważany za dobry wskaźnik proliferacji, czyli marker tempa podziałów komórkowych. Z tego względu jest on wykorzystywany jako czynnik diagnostyczny i prognostyczny w przypadku niektórych nowotworów. Co to jest białko Ki-67 i jaka jest jego rola? Jak się bada Ki-67?Wskaźnik proliferacji Ki-67 w raku piersiKi-67 w nowotworach neuroendokrynnych przewodu pokarmowegoBiałko Ki-67 a rak szyjki macicy Co to jest białko Ki-67 i jaka jest jego rola? Białko Ki-67 znajduje się w jądrze komórkowym. Pełni bardzo ważną rolę w procesie mitozy, czyli podczas podziałów komórkowych. Żeby organizm mógł rosnąć, rozwijać się, regenerować muszą zachodzić podziały komórkowe, dzięki którym powstają nowe komórki. Każda komórka somatyczna ludzkiego organizmu przechodzi swój cykl komórkowy, który składa się z interfazy i mitozy. Interfaza w dzielących się komórkach to okres pomiędzy zakończeniem jednego podziału komórki (w tym jądra komórkowego), a przed rozpoczęciem kolejnego podziału. Jest to najdłuższe stadium, w którym znajdują się komórki. W trakcie interfazy komórka przygotowuje się do podziału (czyli do mitozy). W tym czasie rośnie (to okres intensywnych przemian metabolicznych) i podwaja ilość swojego materiału genetycznego (replikacja DNA). Jak dokładnie przebiega cykl komórkowy? Kiedy komórka jest w interfazie, jej materiał genetyczny w jądrze komórkowym ma postać chromatyny (długie nici DNA nawinięte są na białka histonowe i w takiej luźnej, zdekondensowanej formie tworzą włóknistą substancję z wieloma zawijasami, pętlami itp.). W chromatynie oprócz DNA i histonów znajdują się również białka niehistonowe i niewielkie ilości RNA. Aby doszło do podziałów komórkowych chromatyna musi zmienić swoją formę na bardziej skondensowaną. Zwoje chromatyny, które nie są jedną długą nicią, a wieloma odcinkami nici zagęszczają się, „ścieśniają” , aby ostatecznie przyjąć postać chromosomów, które mają kształt litery X. Czyli chromosomy zbudowane są z tych samych elementów co chromatyna, tylko są ściślej upakowane. Jeśli chcesz wiedzieć więcej o tym, jak przebiega mitoza – przeczytaj artykuł GAMETOGENEZA. Jak to się dzieje, że chromatyna organizuje się w chromosomy? Właśnie do tego potrzebne jest białko Ki-67, które jest niehistonowym białkiem wiążącym się z DNA. Wchodzi w skład macierzy jądrowej (chromatyny). Białko Ki-67 działa w pewnym stopniu jak szczotka rozczesująca masę chromatyny i rozdzielająca chromosomy. Białko Ki-67 tworzy na powierzchni chromosomu szczecinowate struktury, które nie pozwalają złączyć się z powrotem chromosomom. Aktywność białka Ki-67 stwierdza się we wszystkich aktywnych fazach czynnych cyklu komórkowego (G1, S, G2 i mitoza), a najwyższa jest podczas mitozy. Wyjątkiem jest faza G0, kiedy to komórka jest w stanie spoczynku i białko Ki-67 nie jest aktywne. Brak białka Ki-67 hamuje podziały komórkowe. W związku z tym białko Ki-67 jest uważane za dobry wewnątrzkomórkowy wskaźnik stopnia nasilenia podziałów też badanie poziomu ekspresji tego białka jest wykorzystywane w diagnostyce onkologicznej. Cechą charakterystyczną komórek nowotworowych jest ich wysoki potencjał do wzrostu i rozwoju. Inaczej mówiąc większość komórek nowotworowych szybko i intensywnie rośnie i się dzieli. Nasilona proliferacja (podziały) komórek nowotworowych wiąże się z agresywnym przebiegiem choroby i z przerzutowaniem. Białko Ki-67 nazywane jest wskaźnikiem (markerem) proliferacji Ki-67. Wysokość wskaźnika proliferacji Ki-67 odzwierciedla szybkość podziałów komórkowych, czyli szybkość namnażania się komórek nowotworowych (im wyższy jest Ki-67 tym komórka nowotworowa szybciej się dzieli, szybciej rośnie, więcej jest takich dzielących się komórek). Indeks / wskaźnik Ki-67 (poziom ekspresji tego białka) często koreluje z przebiegiem choroby nowotworowej, dlatego w niektórych typach nowotworów ma dużą wartość predykcyjną i prognostyczną. Jak się bada Ki-67? Badanie poziomu wskaźnika Ki-67 jest wykonywane na materiale biologicznym pobranym podczas biopsji gruboigłowej guza lub wycinku pobranym w trakcie zabiegu chirurgicznego, czyli poziom ekspresji białka Ki-67 badamy bezpośrednio w komórkach nowotworowych. Pobrany materiał poddaje się działaniu specjalnych przeciwciał przeciwko białku Ki-67. Przeciwciała dodatkowo połączone są z barwnikiem, który później można zaobserwować w mikroskopie. Obecne w komórkach białko Ki-67 łączy się z przeciwciałem zabarwiając jądro komórkowe na określony kolor. Następnie lekarz patolog, który przeprowadza to badanie obserwuje zmiany pod mikroskopem i ocenia wg specjalnych standardów i norm poziom ekspresji białka Ki-67. Wynik jest odzwierciedleniem tego co lekarz widzi w obrazie mikroskopu świetlnego (jest to odsetek komórek nowotworowych, a właściwie jąder komórkowych wybarwionych, wyznakowanych barwnikiem z przeciwciałem Ki-67). Kryterium dodatniej ekspresji Ki-67 nie zostało dokładnie ustalone, dlatego też interpretacja wyniku może się różnić pomiędzy laboratoriami. Na ogół wartość progowa dla wysokiej proliferacji (wynik dodatni) w różnych laboratoriach zawiera się w granicach 20–29%. Spotyka się również następujący podział: wskaźnik proliferacji Ki-67 niski≤ 15%, średni 16-30%, wysoki >30%). W opisie z badania patomorfologicznego (histopatologicznego) powinna znajdować się wartość odcięcia dla Ki-67 (wysoka proliferacja) stosowana w danym laboratorium. Nie w każdym typie nowotworów ten marker jest wykorzystywany. To, w których rodzajach nowotworów bada się wskaźnik proliferacji Ki-67 zależy od tego, czy w badaniach została potwierdzona jego przydatność w tym zakresie. Standardy postępowania diagnostycznego i leczniczego dla poszczególnych nowotworów określają jakie markery są wiarygodne i są konieczne w postępowaniu diagnostyczno-terapeutycznym. Przykładem nowotworów, gdzie wykazano ważną rolę oceny wskaźnika proliferacji Ki-67 w procesie diagnostyki i leczenia są rak piersi, neuroendokrynne nowotwory przewodu pokarmowego oraz rak szyjki macicy. Wskaźnik proliferacji Ki-67 w raku piersi W raku piersi wskaźnik proliferacji Ki-67 jest jednym z podstawowych czynników rokowniczych i predykcyjnych. Zgodnie z wytycznymi postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w raku piersi Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w mikroskopowym rozpoznaniu raka, który jest bezwzględnym warunkiem rozpoczęcia leczenia, stan Ki-67 jest oceniany razem z oceną stanu ER (receptor estrogenowy), PgR (receptor progesteronowy), HER2 (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu). Niski poziom białka Ki-67 wiąże się z wysoką ekspresją receptorów steroidowych (ER i PgR). Stwierdzono, że im wyższy stopień złośliwości histologicznej, tym wyższa ekspresja Ki-67. Wysoki poziom Ki-67 koreluje z wysokim ryzykiem nawrotu raka piersi. Ocena ekspresji Ki-67 jest szczególnie ważna w przypadku oceny patomorfologicznej nienaciekającego raka przewodowego (DCIS, ductal carcinoma in situ) i raków naciekających (ok. 85% wszystkich raków piersi). Na podstawie biomarkerów ocenianych w badaniu immunohistochemicznym (Er, PgR, HER2, Ki-67) raki naciekające dzielimy na podtypy, które nie tylko są czynnikiem rokowniczym, ale również są bardzo ważne dla ustalenia sposobu uzupełniającego leczenia systemowego przed-, około- i pooperacyjnego (chemioterapia, hormonoterapia, leczenie celowane). Na przykład podtyp luminalny A jest bardziej wrażliwy na hormonoterapię, a mniej na chemioterapię. Podtyp luminalny B HER2-dodatni zwykle jest leczony chemioterapią, a później wykorzystywane są przeciwciała monoklonalne. Biorąc pod uwagę marker Ki67, który informuje o szybkości dzielenia się komórek nowotworowych i rokowania – przykładowo dla podtypu luminalnego B HER2-dodatniego rokowania mogą być lepsze, gdyż ma on dość niski wskaźnik proliferacji Ki-67, z kolei podtyp luminalny B HER2-ujemny zwykle ma wyższy marker Ki67, co oznacza, że komórki dzielą się szybciej, a więc nowotwór postępuje szybciej. Podtypy naciekającego raka piersi na podstawie badań immunohistochemicznych: BiomarkerLuminalny rak piersiRak przewodowy trójujemnyLuminalny ALuminalny BHER2+ rak piersiHER2+ (dodatni)HER2- (ujemny)Luminalny HER2+ (dodatni)Nieluminalny HER2+ (dodatni)ER++++--PgR+każdy20>20 Na podstawie zróżnicowania i stopnia dojrzałości histologicznej neuroendokrynnych nowotworów przewodu pokarmowego został zaproponowany jeszcze bardziej szczegółowy podział NEN, który biorąc pod uwagę wskaźnik proliferacyjny Ki-67 różnicuje je na 3 kategorie różniące się przebiegiem klinicznym, leczeniem i rokowaniem. Widzimy więc, że indeks proliferacji Ki-67 pełni bardzo ważną rolę w kontekscie planowania postępowania terapeutycznego, które różni się w zależności od typu NEN. Nowotwory neuroendokrynne przewodu pokarmowegoZ wskaźnikiem proliferacyjnym Ki-67 20%, zwykle 21-50%z Ki-67 > 20%, zwykle >55%- raki wielkokomórkowe- raki drobnokomórkowe Białko Ki-67 a rak szyjki macicy Białko Ki-67 wspólnie z białkiem p16 pełnią istotną rolę w skriningu raka szyjki macicy. Test immunocytochemiczny z wykorzystaniem przeciwciał do obu tych białek (białka Ki67 i p16) jest wykonywany w przypadku gdy podczas rutynowego badania cytologicznego uzyskano niejednoznaczny wynik opisu zmian. Dotyczy to zmian komórkowych określanych jako: ASC-US (atypowe komórki nabłonka wielowarstwowego płaskiego o nieokreślonym charakterze) LSIL (śródnabłonkowa neoplazja małego stopnia; obejmuje infekcje HPV/dysplazję małego stopnia CIN I) Taki wynik cytologii wskazuje na nieprawidłowości morfologiczne badanych komórek szyjki macicy, ale nie ma pewności jakiego typu są to zmiany. Mogą one wynikać ze stanu zapalnego lub być już efektem wczesnych zmian nowotworowych. W takiej sytuacji można wykonać test immunocytochemiczny biomarkerów Ki67/p16, który będzie pomocny w diagnostyce różnicowej. Dodatni wynik Ki67 będzie wskazywał na wzmożone tempo podziałów komórkowych, które może być charakterystyczne dla komórek nowotworowych, a z kolei dodatni wynik p16 będzie pośrednio wskazywał na infekcję wirusem HPV, gdyż właśnie w komórkach zakażonych wirusem brodawczaka ludzkiego stwierdza się nadekspresję tego białka. Tak więc dodatni wynik obu markerów – białka Ki-67 i p16 jest wskazaniem do pogłębionej diagnostyki w kierunku raka szyjki macicy (następnym krokiem jest kolposkopia). O kolposkopii przeczytasz więcej w artykule KOLPOSKOPIA. Test immunocytochemiczny Ki67/p16 wykonuje się z rozmazu cytologicznego. Jeżeli wcześniej została wykonana cytologia płynna (cienkowarstwowa, LBC- liquid-based cytology), można wykorzystać ten sam materiał do badania Ki-67/p16. Dokładny opis tego jak się wykonuje ten test, kiedy bada się ekspresję białka Ki-67 i ekspresję białka p16 znajdziesz w artykule opisującym BIAŁKO p16 w raku szyjki macicy i inne nowotworach. Bibliografia Shi Q, Xu L, Yang R, Meng Y, Qiu L. Ki-67 and P16 proteins in cervical cancer and precancerous lesions of young women and the diagnostic value for cervical cancer and precancerous lesions. Oncol Lett. 2019 Aug;18(2):1351-1355. doi: Epub 2019 Jun 3. PMID: 31423197; PMCID: X, Kaufman PD. Ki-67: more than a proliferation marker. Chromosoma. 2018 Jun;127(2):175-186. doi: Epub 2018 Jan 10. PMID: 29322240; PMCID: J, Krzakowski M, Bobek-Billewicz B, Duchnowksa R, Jeziorski A, Olszewski W, Senkus-Konefka E, Tchórzewska-Korba H, Wysocki P. Breast cancer. Oncol Clin Pract 2018; 14. DOI: B., Blicharz-Dorniak J., Strzelczyk J. et al. Diagnostic and therapeutic guidelines for gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol 2017; 68 (2): 79– S, Blaukopf C, Politi AZ, Müller-Reichert T, Neumann B, Poser I, Ellenberg J, Hyman AA, Gerlich DW. Ki-67 acts as a biological surfactant to disperse mitotic chromosomes. Nature. 2016 Jul 14;535(7611):308-12. doi: Epub 2016 Jun 29. PMID: 27362226; PMCID: A., Kędzia W., Rokita W. et al. Polish recommendations regarding diagnostics and treatment of cervical squamous intraepithelial lesions according to the CAP/ASCCP guidelines. Ginekol. Pol. 2016; 87 (9): 670–676 (doi: L, Hyjek E, Ellenson LH, Pirog EC. p16 and Ki-67 immunostaining in atypical immature squamous metaplasia of the uterine cervix: correlation with human papillomavirus detection. Arch Pathol Lab Med. 2007 Sep;131(9):1343-9. doi: Erratum in: Arch Pathol Lab Med. 2008 Jan;132(1):13. PMID: H, Murray S, Price K, Gelber RD, Golouh R, Goldhirsch A, Coates AS, Collins J, Castiglione-Gertsch M, Gusterson BA; International Breast Cancer Study Group. Ki-67 expression in breast carcinoma: its association with grading systems, clinical parameters, and other prognostic factors–a surrogate marker? Cancer. 2003 Mar 1;97(5):1321-31. doi: PMID: F, Ferrero-Poüs M, Trassard M, Hacène K, Phillips E, Tubiana-Hulin M, Le Doussal V. Correlation between MIB-1 and other proliferation markers: clinical implications of the MIB-1 cutoff value. Cancer. 2002 Apr 15;94(8):2151-9. doi: PMID: T, Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. J Cell Physiol. 2000 Mar;182(3):311-22. doi: PMID: J, Schwab U, Lemke H, Stein H. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation. International Journal of Cancer. 1983 Jan;31(1):13-20. DOI: PMID: 6339421.